Fachtagung 

Die Funktionen der Darm-Mikrobiota können nützlich, aber auch schädlich sein, betonte Reinhardt. Zum Beispiel ist die Darm-Mikrobiota wichtig, um unser Immunsystem voll auszubilden: Verschiedene Immunzelltypen in unserem Körper können nur dann richtig funktionieren, wenn sie mit Darmbakterien in Kontakt gekommen sind. Die Darm-Mikrobiota schließt außerdem unzugängliche Nährstoffe für uns auf und stellt wichtige Stoffwechselprodukte zur Verfügung.

Aber die Darm-Mikrobiota kann bei einer ungünstigen Zusammensetzung auch metabolische Entzündungen, Atherosklerose und die Bildung arterieller Thromben fördern. „Entzündungen im Fettgewebe und in der Leber werden im Wesentlichen durch die Mikrobiota getrieben“, verdeutlichte Reinhardt.

Wie Reinhardt mit seiner Arbeitsgruppe zeigen konnte, bilden sich verstärkt Kapillarnetzwerke im Dünndarm, sobald der Darm keimfreier Mäuse mit Bakterien in Kontakt kommt. Die gebildeten Netzwerke liegen sehr nah an den Epithelzellen. „Die Kapillarnetzwerke sind wichtig, um Nährstoffe aus dem Lumen aufnehmen zu können“, erläuterte Reinhardt.

Gleichzeitig können mikrobielle Bestandteile und Stoffwechselprodukte aber auch leichter in den Blutkreislauf übertreten. „Neben der Epithelbarriere gibt es auch die vaskuläre Barriere, die dafür sorgt, dass die Nährstoffe selektiv resorbiert werden“, erklärte Reinhardt das vielschichtige Schutzsystem des Körpers. Allerdings gelangt immer ein kleiner Anteil mikrobieller Bestandteile und Stoffwechselprodukte über den parazellulären Transport in den Blutkreislauf und kann Entzündungen auslösen.

Reinhardt und Kollegen haben in dem Zusammenhang keimfreie und besiedelte Mäuse verglichen und konnten zeigen: Die Mikrobiota kann die Adhäsion von Leukozyten an die Venolen in den mesenterialen Gefäßen und in der Aorta verstärken. Im schlimmsten Fall kommt es durch die Gefäßentzündung zu einer Atherosklerose.

Wie unterschiedlich der Einfluss der Darm-Mikrobiota sein kann, zeigen Untersuchungen an ApoE-defizienten Mäusen. ApoE-defiziente Mäuse entwickeln spontan und regelmäßig fortgeschrittene atherosklerotische Läsionen, die histologisch denen im Menschen gleichen.

Behandelten die Wissenschaftler normal ernährte ApoE-defiziente Mäuse mit Antibiotika, verstärkten sich die atherosklerotischen Läsionen. Demnach kann die Mikrobiota also durchaus vor einer Atherosklerose schützen.

Wurden die Tiere auf einer Cholin-reichen Diät gehalten, waren die atherosklerotischen Läsionen größer als unter Normaldiät. In dem Fall verringerten Antibiotika die atherosklerotischen Läsionen.

Wie genau bestimmte Darmbakterien die Entstehung der Atherosklerose fördern, ist am TMAO-Stoffwechselweg gut untersucht: Nehmen wir zum Beispiel Cholin, Carnitin oder Betain über die Nahrung auf, können Darmbakterien sie zu Trimethylamin (TMA) umsetzen. Cholin, Carnitin und Betain befinden sich in Fleisch, Fisch, Milch, Käse und Eiern. Die Darm-Schleimhaut resorbiert das bakteriell gebildete TMA und Leberenzyme oxidieren es zu Trimethylamin-N-oxid (TMAO). Erhöhte TMAO-Spiegel sind mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen assoziiert - insbesondere Herzinfarkt und Schlaganfall.

Wie Reinhardt anhand einer Forschungsarbeit zeigte, verstärkt und beschleunigt Cholin die Entstehung von Schaumzellen - also von Makrophagen, bei denen sich eine große Menge Lipidtropfen im Zytoplasma angesammelt hat. Der Übergang von Makrophagen in Schaumzellen ist ein Schlüsselprozess in der Atherogenese.

Hemmten die Wissenschaftler ein Enzym des TMAO-Stoffwechselwegs, bildeten sich weniger Schaumzellen. „Damit ist die Darmflora als neues Target, ein drugable Target definiert worden“, wies Reinhardt auf die Bedeutung der Forschungsergebnisse hin. Atherosklerotische Läsionen und Schaumzellen in atherosklerotischen Plaques lassen sich so gezielt verringern.

In ihren Untersuchungen an keimfreien Mäusen konnten Reinhardt und Kollegen außerdem zeigen: Bei normaler Ernährung kann die Darm-Mikrobiota den Cholesterin-Spiegel senken. Die Wirkung geht auf zwei Mechanismen der Darm-Mikrobiota zurück: Zum einen fördert sie die Ausscheidung von Cholesterin, zum anderen kann sie primäre Gallensäuren in Cholsäure umwandeln, die leicht ausgeschieden werden kann. Das senkt insgesamt den Cholesterol-Spiegel im Körper.

Die Cholesterin-senkende Wirkung der Darm-Mikrobiota geht allerdings bei einer fettreichen Diät verloren.

Zum Abschluss seines Vortrags fasste Reinhardt zusammen: Die Mikrobiota im Darm erhöht die Vaskularisierung der Mukosa und erleichtert damit die Aufnahme von Nährstoffen. Allerdings gelangen dadurch auch mehr Bakterienbestandteile und bakterielle Stoffwechselprodukte in den Blutkreislauf - bis hin zur Leber. Das kann Entzündungsprozesse auslösen und die Thrombozytenfunktion sensitivieren. Bei einer Gefäßverletzung - wie es bei der Ruptur von atherosklerotischen Läsionen der Fall ist - kommt es zu einer erhöhten Adhäsion von Thrombozyten und einem verstärkten Thrombus-Wachstum. Insofern ist die Mikrobiota an der Entstehung einer Atherosklerose beteiligt und ein Risikofaktor bei arterieller Thrombose.

An Daten des nordamerikanischen Center for Disease Control and Prevention verdeutlichte Schwiertz die alarmierende Entwicklung in den USA von 1994 bis 2015: 1994 lag der Anteil der Adipösen in allen Bundesstaaten unter 25 Prozent, zwanzig Jahre später waren in jedem Bundesland mindestens 30 Prozent der Bewohner adipös – und mindestens 10 Prozent hatten Typ-2-Diabetes entwickelt. „Was ist in den 20 Jahren passiert? Womit erklären wir diese Epidemie an Übergewichtigen und Diabetikern?“, fragte Schwiertz ins Auditorium. Fastfood dafür verantwortlich zu machen, hält er für zu kurz gesprungen, da es 1994 in den USA bereits weit verbreitet war.

Als bekannte Ursache nannte Schwiertz eine positive Energiebilanz, die auch durch einen Mangel an Bewegung entsteht. „Der Mensch ist dafür evolutionär nicht gebaut worden“, kommentierte Schwiertz unseren inaktiven Lebensstil. Außerdem übertragen Eltern ungünstige Ernährungsmuster auf ihre Kinder und wir sind Werbung ausgesetzt, die permanent Hunger suggeriert. Aber auch die Genetik, hormonelle Dysbalancen und die Medikation spielen bei der Entstehung von Übergewicht eine Rolle.

In den letzten 20 Jahren ist noch ein weiterer Spieler bekannt geworden, der die Adipositas-Epidemie vorantreibt: die Mikrobiota in unserem Darm. Unter dem Titel „Mast durch Mikroben“ machte DER SPIEGEL bereits 2006 die Darm-Mikrobiota für unser Übergewicht verantwortlich. Heute greifen Fach-Zeitschriften wie Diabetes Aktuell und Diabetologie und Stoffwechsel das Thema auf.

„Es gibt zwei große Theorien dahinter. Das ist einmal die sogenannte Energy Harvest Theory“, so Schwiertz, „das heißt: Die Bakterien, die wir haben, verdauen die Nahrungsbestandteile ein bisschen besser und durch deren Stoffwechselendprodukte, hauptsächlich kurzkettige Fettsäuren die noch Energie enthalten, bekommen wir noch ein bisschen mehr Energie in den Körper.“ Etwa 300 Kilokalorien können wir so täglich dazubekommen, das entspricht in etwa einem Marsriegel. Wie Bakterien zur Energiegewinnung beitragen können, verdeutlichte Schwiertz am Beispiel der Kuh: Sie selbst kann das gefressene Gras nur zerkleinern, aber nicht verdauen; es sind die Bakterien im Pansen, die die Zellulose zu kurzkettigen Fettsäuren abbauen und die Kuh so mit Energie versorgen.

Um zu untersuchen, ob Bakterien wirklich eine Rolle bei Übergewicht spielen, übertrugen nordamerikanische Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler damals in ersten Experimenten Bakterien von dicken auf dünne Mäuse. Daraufhin wurden die dünnen Mäuse tatsächlich dicker. Anschließend sahen sich die Forschenden die großen bakteriellen Stämme im Darm der Mäuse genauer an und stellten fest: Die dicken Mäuse hatten mehr Bakterien aus dem Stamm Firmicutes als die dünnen Mäuse - jeweils im Verhältnis zu den Bakterien aus dem Stamm Bacteroidetes.

Aus dieser Untersuchung ergab sich die Schlussfolgerung, auf die sich der zitierte Spiegel-Artikel bezog: Ist das Verhältnis von Firmicutes zu Bacteroidetes im Darm erhöht, werden die Betroffenen dick. Auch eine anschließende Human-Studie schien das Ergebnis zu stützen. Allerdings umfasste die Studie lediglich zehn adipöse Probanden und zwei Kontrollpersonen.

Interessiert an den vielversprechenden Ergebnissen, initiierte auch das Institut für Mikroökologie eine Studie, in Zusammenarbeit mit der Adipositas-Sprechstunde der Universität Gießen. Mit seinen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern untersuchte Schwiertz die Firmicutes-Bacteroidetes-Ratio bei Adipösen, Übergewichtigen und Normalgewichtigen – und fand das genaue Gegenteil: Bei Übergewichtigen und Adipösen waren die Bacteroidetes-Bakterien erhöht. Laut Schwiertz war es zuerst nicht einfach, die Ergebnisse zu publizieren. Doch heute widersprechen die meisten veröffentlichten Artikel der Hypothese zur Firmicutes-Bacteroidetes-Ratio.

Die nordamerikanische Arbeitsgruppe hatte damals auch die kurzkettigen Fettsäuren untersucht, die die Bakterien in den Mäusen produzieren, und die Forschenden hatten Auffälligkeiten gesehen. „Die dicken Mäuse hatten signifikant mehr Essigsäure produzierende Bakterien und Essigsäure geht über die Leber in die Lipogenese und die Glukoneogenese ein“, erläuterte Schwiertz.

Auch das Institut konnte in seinem damaligen Studien-Setting zeigen: Je dicker der Patient, desto mehr kurzkettige Fettsäuren bildeten seine Darmbakterien. Der Artikel zur Studie ist mittlerweile der am dritthäufigsten zitierte Artikel aus dem Bereich Ernährungsforschung in Deutschland. „Die Take-Home-Message für Sie ist: Wir ernähren uns falsch und dadurch fördern wir die falschen Bakterien“, fasste Schwiertz zusammen.

Zusätzlich können die Darmbakterien Stoffe bilden, die Typ-2-Diabetes direkt begünstigen. Dabei handelt es sich um die verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin – abgekürzt BCAA für Branched Chain Amino Acids. Die Stoffe, die auch in der Nahrung vorkommen können, fördern die Entwicklung einer Insulinresistenz und dienen den Adipocyten als Nährstoff und Energiequelle. „Die Prä-adipozytäre Zelle bevorzugt verzweigtkettige Aminosäuren, bevor sie an die Glukose herangeht“, erläuterte Schwiertz.

Wie viele Studien mittlerweile zeigen, haben Patienten mit Übergewicht und beginnendem Typ-2-Diabetes mehr verzweigtkettige Aminosäuren im Blut. Forschende haben zum Beispiel in einer vor drei Jahren veröffentlichten Studie Typ-2-Diabetiker und -Diabetikerinnen mit Gesunden verglichen. Das Ergebnis: Die Personen der Gruppe mit Typ-2-Diabetes hatten nicht nur signifikant höhere HbA1c-Werte, sondern auch signifikant mehr verzweigtkettige Aminosäuren im Blut. Das bakterielle Lipopolysaccharid – kurz LPS – korrelierte mit den verzweigtkettigen Aminosäuren und war ebenfalls signifikant erhöht. LPS ist Bestandteil der Zellwand gram-negativer Bakterien und kann zu einer stillen Entzündungsreaktion führen, wenn es ins Blut gelangt.

Vor allem ein LPS-tragendes Bakterium ist für die Bildung verzweigtkettiger Aminosäuren im Darm verantwortlich. „Und dieses Bakterium, Prevotella copri, finden Sie ebenfalls erhöht bei Diabetikern“, so Schwiertz.  

Die verzweigtkettigen Aminosäuren liefern neben den kurzkettigen Fettsäuren ein zweites Erklärungsmuster für die Energy Harvest Theorie, da sie die Prä-Adipozyten mästen.

Prevotella copri als Marker für die Bildung der verzweigtkettigen Aminosäuren und auch die kurzkettigen Fettsäuren lassen sich im Stuhl messen. Zu den kurzkettigen Fettsäuren gehören die Essigsäure, die Propionsäure und die Buttersäure. Essigsäure und Propionsäure sind Gegenspieler: Die Essigsäure fördert den Hunger und die Propionsäure die Sättigung. Die Buttersäure als Nährstoff- und Energiequelle der Darmepithelzellen gewährleistet ein intaktes Epithel, das das Eindringen von LPS und anderen entzündungsfördernden Stoffen verhindert.

Die zweite Theorie, warum Bakterien bei Übergewicht und Adipositas eine Rolle spielen, ist die Inflammatory Theory – die Entzündungs-Theorie. Demnach können Darm-Bakterien oder ihre Membranbruchstücke eine permanente stille Entzündung in unserem Körper auslösen, wenn sie die Darmbarriere passieren.

Schwiertz verwies an dieser Stelle auf den Vortrag von Dr. Anette Braune, die bereits auf die Bedeutung von Schwefelwasserstoff bei der Entstehung von Entzündungen im Darm eingegangen war. Wie Braune erklärt hatte, wirkt sich Schwefelwasserstoff in geringen Mengen positiv aus. „Aber Schwefelwasserstoff hat die Eigenschaft, die Mukus-Schicht kaputt zu machen, wenn sehr viel davon im System ist“, erläuterte Schwiertz. Wird die Mukus-Schicht in der Folge immer dünner, können Noxen und Bakterien leichter ans Epithel gelangen – und bis in die Bindegewebs-Schicht vordringen, wenn das Epithel hyperpermeabel ist. 
Fehlt den Becherzellen in der Schleimhaut die Energie, um ausreichend Mukus zu produzieren, kann die Mukus-Schicht ebenfalls ausdünnen.

Da sich die Mukusdicke nur in der Biopsie direkt bestimmen lässt, sind Surrogat-Marker für den nicht-invasiven Nachweis notwendig. Dafür eignen sich zum einen die Buttersäure und die Buttersäure-bildenden Darm-Bakterien: Über sie lässt sich bestimmen, ob die Schleimhaut über genügend Energie verfügt, um ausreichend Mukus zu produzieren. Zum anderen lässt sich über den Schwefelwasserstoff-Produzenten Bilophila wadsworthia abschätzen, wie stark der bestehende Mukus angegriffen wird. 
Bilophila wadsworthia als LPS-Träger und Schwefelwasserstoff-Bildner wächst vor allem dann, wenn wir viel tierische Fette zu uns nehmen. Um die Fette zu emulgieren, scheidet unser Körper Gallensäuren in den Darm aus, von denen Bilophila wadsworthia lebt. Entsprechend bedeutet „Bilophila“ „Gallensäuren-liebend“. Der zweite Teil des Namens ist weniger selbsterklärend, wie Schwiertz erläuterte: „Das Wadsworth Medical Center ist ein Institut in den Vereinigten Staaten, an dem dieses Bakterium zum ersten Mal isoliert worden ist.“

Wie stark eine Animal Based Diet - also eine fettreiche Ernährung auf Basis tierischer Lebensmittel – Entzündungen fördert, zeigt das Beispiel Schottlands eindrucksvoll. „Die höchsten Raten an Colon-Karzinomen und entzündlichen Darmerkrankungen in Europa haben Sie in Schottland“, erläuterte Schwiertz. Das lässt sich direkt mit der Ernährung korrelieren, denn die schottische Bevölkerung isst im Allgemeinen sehr fett- und proteinreich. 
Die niedrigsten Colon-Karzinom- und Entzündungsraten gibt es dagegen im mediterranen Raum. Die mediterrane Diät gilt entsprechend als gesundheitsfördernd.

Eine Animal Based Diet erhöht neben der Schwefelwasserstoff-Bildung auch die Zellzahlen der LPS-tragenden Bakterien im Darm, da es sich bei den proteinabbauenden Bakterien meist um LPS-Träger handelt. Die LPS-tragenden Bakterien können pro-inflammatorisch wirken.
Beim bakteriellen Proteinabbau entstehen außerdem Indole, Skatole, Ammoniak-Verbindungen und andere Stoffe, die potenziell karzinogen und pro-inflammatorisch wirken. Da die iso-Fettsäuren beim gleichen bakteriellen Stoffwechselprozess entstehen und mit dem Stuhl ausgeschieden werden, eignen sie sich als Surrogat-Marker für die Bildung der potenziell karzinogenen und pro-inflammatorischen Stoffe.

Der Nachweis von Bilophila wadsworthia, LPS-tragenden Bakterien, iso-Fettsäuren, Buttersäure und Buttersäure-bildenden Bakterien im Stuhl bedient die Entzündungstheorie.

Für die Entstehung der Arteriosklerose spielen die Buttersäure und die LPS-tragenden Bakterien ebenfalls eine Rolle, aber es kommt noch ein weiteres Risiko aus dem Darm hinzu: Bakterien, die aus Cholin, Carnitin und Lecithin in der Nahrung Trimethylamin (TMA) bilden. TMA ist ein Gas, das gut resorbiert und von Leberenzymen rasch zu Trimethylamin-N-oxid (TMAO) oxidiert wird. Erhöhte TMAO-Spiegel sind mit einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen assoziiert - insbesondere Herzinfarkt und Schlaganfall. 
Für genauere Informationen verwies Schwiertz auf den Vortrag von Juniorprofessor Dr. Christoph Reinhardt.

Im Darm sind verschiedene Bakterien in der Lage, TMA zu produzieren. „Was man aber nutzen kann, ist der Nachweis der Enzyme, die dieses TMA produzieren. Und das funktioniert über eine ganze Bandbreite von Bakterien“, so Schwiertz.

Basierend auf den vorgestellten Grundlagenforschungen hat Schwiertz mit seinen Kolleginnen und Kollegen die neue CardioHeparMetabolic(CHM)-Diagnostik entwickelt. „Mit dem CardioHeparMetabolic sind wir in der Lage, das Darm-assoziierte Risiko für Arteriosklerose, Fettleber und Typ-2-Diabetes aus einer Stuhlprobe abzulesen“, erläuterte Schwiertz.

Die neue CardioHeparMetabolic-Diagnostik erfasst, zum Teil mit molekularbiologischen Methoden wie der quantitativen PCR:

• iso-Fettsäuren
• kurzkettige Fettsäuren
• LPS-tragende Mikrobiota
• Bilophila wadsworthia
• Prevotella copri
• TMA-Produzenten

Der CardioHeparMetabolic ist ein Additiv zur bestehenden KyberBiom®-Diagnostik und ist nur in Verbindung mit dieser aussagekräftig.

Gedacht ist die CHM-KyberBiom®-Diagnostik laut Schwiertz für Patientinnen und Patienten mit:

• Übergewicht oder Adipositas
• pathologischer Glukosetoleranz
• metabolischem Syndrom
• Risikofaktoren für Arteriosklerose
• Fettleber
• nicht erklärbaren erhöhten Leberwerten im Check-Up

Schwiertz stellte einen KyberBiom®-CHM-Befund vor und erklärte dazu: „Bei 60 Prozent der Bevölkerung finden Sie zum Beispiel Bilophila mit einer Zellzahl von 105, das ist auch kein Problem.“ Bei Zellzahlen über 107 gelte es dagegen, genauer hinzusehen.

Um die angegebenen Zahlen greifbarer zu machen, haben Schwiertz und sein Team auf Basis der gemessenen Bakterien und bakteriellen Stoffwechselprodukte einen Algorithmus entwickelt, der das jeweilige Darm-assoziierte Risiko in einem Ampelsystem ausweist. In die Berechnung fließt der Body-Mass-Index mit ein, weshalb Größe, Gewicht, Alter und Geschlecht der Patientinnen und Patienten mit angegeben werden müssen.

Dem grafisch aufbereiteten Befund liegt eine ausführliche Befund-Erläuterung bei. Zusätzlich bietet das Institut für Mikroökologie umfangreiche Ernährungs- und Therapieempfehlungen an. „Uns ist klar, dass es viel ist. Sie müssen nicht alles umsetzen, aber Sie bekommen eine Richtung, in die Sie mit Ihrem Patienten oder Ihrer Patientin gehen können“, erläuterte Schwiertz die Hilfestellung.